Allievo prodigioso del Terzo Hokage, Orochimaru assieme a Jiraiya, e Tsunade erano conosciuti come i Tre Ninja Leggendari (伝説の三忍, "Densetsu no Sannin").
È un Nukenin di Konoha ed è un manipolatore che non ha scrupoli e il cui obiettivo è di diventare l'"ultimo vivente" raggiungendo l'immortalità e la conoscenza di tutte le tecniche del mondo. Anche se tecnicamente è un Jonin, dal momento che questo è l'ultimo grado che ha raggiunto a Konoha prima di andarsene, le sue abilità sono ben al di là di quelle di un Jonin medio e anche di quelle di alcuni ninja di livello Kage.
La specialità di Orochimaru sono le tecniche proibite (Kinjutsu) relative alle anime, ai defunti e cose di questo genere, che ha portato avanti fino ad arrivare al punto di sconfiggere la morte stessa. Possiede anche molto talento con le tecniche correlate con i serpenti (da qui il nome Orochi, un leggendario serpente a otto teste della mitologia giapponese), può infatti evocare i serpenti, perfino il re dei serpenti, Manda, il corrispettivo di Gamabunta di Jiraiya e di Katsuyu di Tsunade.
Orochimaru ha un aspetto simile a quello di un serpente: gli occhi, la carnagione pallida e una lingua da serpente estendibile (in realtà questa è un jutsu permanente che gli permette di estendere le parti del suo corpo senza limite di lunghezza). Orochimaru ha anche l'abilità unica di mutare, riparando ogni danno al proprio corpo tanto facilmente quanto gli altri riparano i loro vestiti.
Orochimaru ha una certa abilità a convincere le persone ad aiutarlo nella sua causa, riempiendo il vuoto delle loro vite con la lealtà nei suoi confronti. Lui marchia alcuni dei suoi più potenti seguaci con il Segno maledetto che danneggia il corpo e rende il portatore schiavo di Orochimaru in cambio del potere. Mentre tutti i seguaci di Orochimaru (eccetto Sasuke Uchiha) lo ammirano e lo rispettano non è vero il contrario. Generalmente Orochimaru tratta i suoi subalterni come pedine, preoccupandosi solo delle loro abilità per conseguire i suoi interessi. I soli verso cui mostra una sorta di interesse sono quelli che intende usare come ospiti per la propria anima e solo perché possono prolungare la sua esistenza.
Dal manga numero 343 scopriamo però che Sasuke, allenato da Orochimaru negli ultimi 2 anni, gli si rivolta contro. Orochimaru infatti, costretto a letto a causa del suo corpo, che lo stava iniziando a rigettare, viene attaccato da Sasuke che afferma che questi ormai non aveva più nulla da insegnargli. La battaglia dura pochi secondi, Sasuke grazie al sigillo maledetto di secondo livello riesce facilmente a tagliare in 3 parti il corpo di serpente di Orochimaru, il quale però rivelandosi tutt'altro che morto paralizza il giovane ninja e inizia il rituale della reincarnazione. Anche se sembra che il ninja leggendario abbia la meglio, Sasuke grazie al suo Sharingan riesce a rivoltare la sua tecnica, e uscito dalla dimensione in cui si trovava durante il rituale rivela a Kabuto di aver assimilato tutto il potere che era in possesso di Orochimaru.
Orochimaru era originariamente uno studente di Sarutobi (il Terzo Hokage) e faceva parte di una squadra di tre persone insieme a Jiraiya e Tsunade. Il Team Sarutobi rispecchia il Team Kakashi in più modi. Orochimaru, come Sasuke, era in disparte, arrogante, e considerato il più abile dei tre. Sarutobi in particolare sperava che un giorno potesse succedergli come Hokage.
Anche se le ambizioni di Orochimaru includevano diventare Hokage, i suoi occhi guardavano verso mete abbastanza estranee agli ideali tradizionalmente associati con tale titolo ed enfaticamente abbracciati dal suo maestro. Sarutobi sapeva che la "vera forza di uno shinobi si manifesta quando deve proteggere qualcosa di importante" e il ruolo di Hokage è di amare e proteggere le persone del villaggio poiché sono una famiglia. Per Orochimaru, tuttavia, il titolo di Hokage non era nient'altro che una potenziale conquista sulla strada che portava a quello che gli interessava veramente: il potere.
Sarutobi sperava che il suo studente vedesse gli errori di un tale atteggiamento, ma più il tempo passava, più era chiaro che Orochimaru era una causa persa. Tutto questo culminò quando Orochimaru rapì i suoi compagni ninja per usarli come cavie. Fece esperimenti su di loro per sviluppare tecniche che gli avrebbero garantito l'immortalità, dal momento che aveva già deciso di imparare tutte le techniche esistenti al mondo, un compito che richiedeva molto più tempo di quello che poteva offrirgli una sola vita umana. Quando le molte sparizione condussero infine a Orochimaru, Sarutobi sapeva che sarebbe stato suo dovere ucciderlo, ma a quel tempo lui semplicemente non poteva uccidere il suo prezioso studente. Allo stesso tempo, realizzò che Orochimaru aveva una mente distorta e fame di potere che non gli avrebbero permesso di ottenere il titolo di Hokage e quando inifne alcunni anni dopo si ritirò scelse come successore uno studente di Jiraiya al posto di Orochimaru.
Anche se è sconosciuto quanti e quali esperimenti abbia fatto durante la sua permanenza a Konoha sappiamo alcune cose. La prima è che aveva sviluppato il Segno maledetto testato per la prima volta su Anko Mitarashi e altri nove. Anko fu l'unica a sopravvivere. La seconda sarebbe l'inserimento dei geni del Primo Hokage in sessanta bambini, nella speranza di usare l'"arte del legno" del Primo e l'abilità di controllo dei demoni; 59 neonati morirono, ma uno, che sarebbe poi stato chiamato Yamato, sopravvisse.
Sapendo che non avrebbe ottenuto niente restando ancora a Konoha Orochimaru se ne andò dal villaggio e si unì all'organizzazione criminale Alba, messo poi in coppia con il ninja Sasori. Il suo vecchio compagno di squadra, Jiraiya, provò a convincerlo a riconsiderare la sua scelta, ma non servì a niente. Il ruolo che Orochimaru gioca in Alba (Akatsuki) non è chiaro, e lascerà l'organizzazione un po' di tempo dopo. Lui stesso ammette che Itachi Uchiha era diventato troppo forte ed era diventato impossibile per lui acquisire il suo corpo e aveva così deciso di prendersi quello più debole, Sasuke Uchiha, al suo posto. Orochimaru infatti provò quando era ancora all'interno di Organizzazione Alba ad attaccare Itachi Uchiha, il quale però dichiarò che nessuno degli attacchi del Sannin avevano effetto su di lui, anche se si trovava all'interno della dimensione creata dal ninja leggendario. Durante il combattimento Itachi Uchiha tagliò la mano a Orochimaru, decidendo però di non ucciderlo. Fondò quindi il suo villaggio quello del suono, nel paese dei campi di riso.
